Введение Каскад удовлетворения. Медико-генетические аспекты предрасположенности к наркомании. Последние исследования. Критерии диагностики индивидуальной предрасположенности. Введение
Наркомания - хр. психическое заболевание, которое вызывается хроническим
приемом наркотических средств, способных изменять психическое состояние
человека вызывая эйфорию, седацию, возбуждение, повышение активности, психозы,
галлюцинации, онейроид. Наркомания проявляется неудержимым влечением к
постоянному приему наркотических веществ в возрастающих количествах, с
потерей контроля их приема, и почти всегда сопровождается развитием абстиненции
при их отмене. Употребление наркотиков ведет к развитию синдрома психической
зависимости. При длительном употреблении целого ряда наркотиков развиваются
нарушения регуляции нейромедиаторных систем, что ведет к формированию физической
зависимости. При прекращении приема наркотика развиваются различные нарушения,
формирующие клинические признаки абстинентного синдрома. Таким образом,
при развитии наркомании наркотик становится необходим для поддержания психического
комфорта и жизнедеятельности. Наркотики оказывают токсическое воздействие
практически на все внутренние органы и системы организма. Именно токсическое
поражение, не связанное напрямую с синдромом зависимости, является причиной
различных заболеваний и ранней смерти.
Оказывают наркотики воздействие и на потомство. Многочисленными исследованиями
доказано, что у детей, родившихся от больных алкоголизмом или наркоманиями
существенно повышен риск развития этих заболеваний. Кроме того, у большинства
из них выступают те или иные характерологические и поведенческие расстройства:
повышенная возбудимость, агрессивность, склонность к риску, развитию депрессивных
состояний и т.д. Потребление наркотиков матерью в период беременности может
стать причиной рождения ребенка со сформировавшейся наркотической зависимостью,
а использование алкоголя - к развитию "алкогольного синдрома плода".
Нейрофизиологические механизмы развития зависимости от наркотиков расположены
в стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится,
так называемая, "система удовлетворения" или "система
подкрепления" (англ. reward system). Система удовлетворения участвует
в регуляции эмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы,
психофизического тонуса, поведения человека в целом, его адаптации в
окружающей среде.
В свое время было показано, что если при вживлении в данные зоны мозга
микроэлектродов животное получает возможность произвольно раздражать
их электрическим током, то оно делает это безостановочно в течение длительного
времени - вплоть до полного истощения. Несомненно, что психо активные
вещества (ПАВ), обладающие наркогенным потенциалом, т.е. способные привести
к развитию зависимости, также воздействуют химическим путем на указанную
систему подкрепления, активируя ее и влияя на метаболизм нейромедиаторов.
Прилежащее ядро (nucleus accumbens), базальный передний мозг и вентральная
тегментальная область (VTA) среднего мозга являются центральными компонентами
процессов промежуточной мозговой циркуляции (распространение нервных
импульсов), лежащих в основе развития удовлетворения и памяти об этом
удовлетворении. Нейроны вентральной тегментальной области осуществляют "предсказание" степени
удовлетворения, n. accumbens определяет и модулирует моторные реакции
к перцептивным стимулам и внутренним гомеостатическим потребностям организма,
а базальный передний мозг осуществляет контроль над внутренним состоянием
удовлетворенности и уровнем первичного удовлетворения.
Вентральная тегментальная область, расположенная в вентральном среднем
мозге является источником дофамина в n. accumbens, который, в свою очередь,
расположен в вентральном переднем мозге. Дофаминергические нейроны находятся,
главным образом, в подкорковых ганглиях, но их окончания также имеются
в лимбических структурах и некоторых областях коры головного мозга. Дофаминергическая
система в первую очередь принимает участие в регуляции моторной сферы
и поведенческих реакций. Вентральная тегментальная область и n. accumbens
связаны между собой мезоаккумбенсным дофаминовым трактом. Передача дофамина
по мезоаккумбенсному тракту в n. accumbens является центральным коррелятом
удовлетворения и субъективной эйфории. Дофамин, поступая в n. accumbens,
активирует находящиеся там дофаминовые D2 рецепторы. Нейроны вентральной
тегментальной области (VTA) кодируют и передают информацию об уровне
удовлетворения в лобные доли мозга. В том случае, когда уровень ожидаемого
удовлетворения не совпадает с испытанным, возникает ошибка прогноза удовлетворения.
Нейроны вентральной тегментальной области передают информации о возникновении
ошибки и это, в свою очередь, ведет к изменению направления обеспечивающих
удовлетворение действий. Таким образом, можно отметить, что именно активность
нейронов вентральной тегментальной области влияет на выбор поведения.
При отсутствии достаточного возбуждения "системы удовлетворения" у
человека формируется ощущение дискомфорта разной силы, начиная от переживаний
покинутости, пустоты, тоски, до сильнейшей душевной боли, которая может
доходить до степени невозможности продолжать существование. Напротив,
при активизации "системы удовлетворения" выше среднего возникает
ощущение комфорта, доходящее до высших переживаний блаженства. При нормальной
работе "системы удовлетворения" в состоянии равновесия человек
испытывает ощущение уравновешенности и душевного комфорта.
Развитие удовлетворения активируется через норадренергические и серотонинергические
механизмы через так называемый каскад удовлетворения.
Каскад удовлетворения.
1. Серотонин в гипоталамусе непрямым способом активирует опиатные рецепторы
и вызывает высвобождение энкефалинов в вентральной тегментальной области.
Энкефалины ингибируют выделение ГАМК, которая синтезируется в черной
субстанции. ГАМК действуя на ГАМК-ергические рецепторы типа В, ингибируют
и контролируют высвобождение дофамина в вентральной тегментальной области.
2. ДА через миндалину поступает в гиппокамп к нейронам СА1 кластера
и стимулирует D2 рецепторы. Активность серотонинергических и дофаминергических
систем обеспечивает седативное удовлетворение с развитием ощущения "неги"
3. Норадреналин выделяясь в голубоватом пятне (locus coeruleus) по терминалям
поступает в клеточный кластер Сах гиппокампа, выделение норадреналина
в гиппокамп стимулируется ГАМК рецепторами типа А. Активность норадренергических
систем обеспечивает стимуляторное удовлетворение с развитием эйфории
и "куража".
В норме кругооборот катехоламинов в организме осуществляется следующим
образом: тирозин под действием тирозингидроксилазы (ТГ) превращается
в ДОФА из которой по действием дофадекарбоксилазы (ДДК) синтезируется
дофамин (ДА). В свою очередь из ДА под действием фермента дофамин-бета-гидроксилазы
(ДБГ) синтезируется норадреналин. Дофамин и норадреналин разрушаются
под действием моноаминоксидазы (МАО) и катехолорто-метилтрансферазы (КОМТ).
Серотонин синтезируется из аминокислоты триптофана. Триптофан под действием
фермента триптофан гидроксилазы превращается в 5-гидрокситриптофан из
которого под действием фермента L-ароматической кислоты декарбоксилазы
в сочетании с витамином В6 превращается в серотонин. Серотонин разрушается
моноаминоксидазой до 5-гидроксиинодолеуксусной кислоты.
Таким образом, во внутреннем психическом пространстве человека существует
образное представление об уровнях удовлетворенности - "шкала удовлетворенности".
Уровень удовлетворенности зависит от активности "системы удовлетворения".
На каждом уровне переживаний соотнесенным с этой "шкалой",
существует целый набор разных по предпочтению видов поведения или мысленных
образов отличающихся тем, на каком уровне "шкалы удовлетворенности" окажется
человек, выбирая определенный тип поведения или создавая мысленные образы.
Чем больше разница в сторону приятных переживаний, тем этот вид поведения
становится предпочтительнее в нашем сознании и наоборот, чем сильнее
снижается чувство удовлетворения, тем большую степень неприятия или отвращения
присваивает сознание этому типу поведения или мысленным образам. Для
разных "этажей удовлетворенности" один и тот же вид поведения
может иметь разную степень предпочтительности. Но среди видов поведения
в сознании запечатлеваются, как абсолютно предпочтительные те виды, которые
способны из состояния дисфории мгновенно переводить на уровень высокого
душевного комфорта. Наркотики способны очень быстро переводить состояние
удовлетворенности с низких уровней на более высокие, запечатлеваясь в
сознании, как абсолютно предпочтительный вид поведения. Но после употребления
наркотика состояние удовлетворенности не возвращается на уровень психического
комфорта, а опускается на уровень дискомфорта, еще более низкий от исходного
уровня. Если в начале употребления наркотика он используется для удовольствия,
то впоследствии человек начинает лечиться наркотиком от тяжелого душевного
дискомфорта. Человек, употребляющий наркотики, на определенной стадии
болезни теряет способность сохранять психический комфорт, используя известные
ему трезвые виды поведения (прием пищи, различные развлечения, занятия
спортом, секс и т.д.). Эти виды поведения уже не приносят удовлетворения
человеку, который познал самый мощный стимулятор удовольствия, поскольку
прием наркотиков ведет к развитию адаптационных изменений в мозге. Наркотик
становится абсолютно предпочтительным и человек отказывается от выбора
известных ему трезвых видов поведения для достижения удовлетворения.
Усугубляющийся душевный дискомфорт и неумение жить трезво, "обуздывать" тягу
к наркотику, являются основой психической зависимости и ведут к развитию
патологического влечения.
При этом следует отметить, что массивное воздействие наркотических препаратов
приводит к дисфункции почти всех нейрохимических систем мозга, однако
далеко не все из этих нарушений имеют связь с развитием синдрома зависимости.
Изучение механизмов действия ПАВ, показало, что каждый из них имеет свой
фармакологический спектр действия. Однако у всех веществ, способных вызвать
синдром зависимости, имеется общее звено фармакологического действия
- это характерное влияние на катехоламиновую (КА) нейромедиацию, в первую
очередь на функции дофамина (ДА) в лимбических структурах мозга, в частности
в системе подкрепления.
Воздействие ПАВ приводит к интенсивному выбросу нейромедиаторов из группы
КА, в том числе ДА из депо, а следовательно - к значительно более сильному
возбуждению системы подкрепления. Такое возбуждение нередко сопровождается
положительно окрашенными эмоциональными переживаниями. Свободные КА подвергаются
действию ферментов метаболизма и быстро разрушаются. Повторные приемы
наркотиков приводят к истощению запасов нейромедиаторов, что проявляется
недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления при поступлении "нормального" импульса.
Психофизически у человека это выражается падением настроения, ощущением
вялости, слабости, переживаниями скуки, эмоционального дискомфорта, депрессивными
симптомами. Прием ПАВ на этом фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение
нейромедиаторов из депо, что временно компенсирует их дефицит в синаптической
щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот процесс
сопровождается субъективным ощущением улучшения состояния, эмоциональным
и психическим возбуждением и т.д. Однако свободный ДА вновь быстро разрушается,
что приводит к дальнейшему падению его содержания, ухудшению психоэмоционального
состояния и, соответственно, к стремлению вновь использовать наркотик.
Этот "порочный круг" лежит в основе формирования психической
зависимости от алкоголя и наркотических препаратов. Описанные механизмы
являются ведущими, но они сопровождаются и многими другими расстройствами
функций мозга и поведения. При длительном употреблении алкоголя и наркотиков
может развиться дефицит ДА, причем угрожающий жизнедеятельности организма.
В качестве компенсации этого явления выступает усиленный синтез КА и
подавление активности ферментов их метаболизма, в первую очередь моноаминоксидазы
(МАО) и ДА-бета-гидроксилазы (ДБГ), контролирующий превращение ДА в норадреналин
(НА). Таким образом, стимулируемый очередным приемом ПАВ выброс ДА и
его ускоренное, избыточное разрушение сочетаются с компенсаторно-усиленным
синтезом этих нейромедиаторов. Происходит формирование ускоренного кругооборота
ДА. Теперь при прекращении приема наркотика, т.е. абстиненции, усиленное
высвобождение КА из депо не происходит, но остается ускоренный их синтез.
Вследствие изменения активности ферментов в биологических жидкостях и
тканях (главным образом, в мозге) накапливается ДА. Именно этот процесс
обусловливает развитие основных клинических признаков абстинентного синдрома:
высокой тревожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального
давления, ускорения пульса, появления других вегетативных расстройств,
нарушений сна, психотических состояний и т.п. Описанные выше изменения
нейрохимических функций мозга вызывают формирование физической зависимости
от ПАВ.
Учитывая, что изменения ДА-нейромедиации являются основным звеном формирования
алкогольной и наркотической зависимости, есть основания думать, что именно
в этой системе следует вести поиск маркеров врожденной предрасположенности
к злоупотреблениюПАВ.
Медико-генетические аспекты предрасположенности к наркомании.
О наличии генетической предрасположенности к злоупотреблению ПАВ свидетельствуют
экспериментальные данные. Многочисленными исследованиями было показано,
что различные животные (мыши, крысы, обезьяны, мини-свиньи) в условиях
свободного доступа к алкоголю или наркотикам разделяются на три группы:
с высоким уровнем добровольного потребления алкоголя или наркотиков,
низким уровнем или полным отказом от добровольного потребления и умеренным
потреблением ПАВ. Путем скрещивания животных с однородным уровнем потребления
ПАВ удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врожденной
высокой или низкой мотивацией потребления алкоголя и наркотиков. Эти
факты несомненно доказывают наличие генетического контроля склонности
к потреблению ПАВ. С помощью генеалогических исследований показано
наличие семейного отягощения среди родственников лиц, страдающих наркоманией
и алкоголизмом.
Дифференцировать значение генетического и средового факторов в возникновении
алкоголизма возможно путем прослеживания судьбы детей, родившихся от
больных алкоголизмом, но усыновленных и воспитывавшихся в "здоровых" семьях,
в одинаковых условиях с неродными братьями и сестрами. Оказалось, что
у лиц из алкогольных семей риск развития алкоголизма выше (по некоторым
данным, в 2,5 раза), чем у их неродных сиблингов. Это свидетельствует
о значительной роли генетического фактора.
Существует два типа алкоголизма: I тип развивается под влиянием как
средового, так и генетического фактора (средовой фактор реализует генетически
детерминированную предрасположенность), II тип не зависит от средовых
влияний и полностью формируется путем генетической передачи. Есть и другие
различия между I и II типами: I тип начинается в молодом, часто даже
в подростковом, возрасте, наблюдается только у мужчин, протекает тяжело,
сопровождается криминальными наклонностями, которые проявляются не только
у больных, но и у их отцов (агрессия в состоянии опьянения). Впрочем,
как выяснилось позднее, у больных алкоголизмом II типа антисоциальные
наклонности могут отсутствовать, хотя все другие признаки II типа обнаруживаются
даже в большей степени. На этом основании было предложено также выделять
алкоголизм III типа, более "чистый" в генетическом отношении,
поскольку он свободен от влияния особого гена, контролирующего наследование
криминальности.
По отношению к алкоголизму был использован и другой способ выявления
роли наследственного фактора - изучение близнецов. Специальными исследованиями
было установлено, что если один из однояйцевых близнецов болен алкоголизмом,
то другой имеет в 2-2,5 раза более высокий риск развития алкоголизма,
чем это бывает у двуяйцевых близнецов. И хотя действие средового фактора
и в этом случае полностью исключить нельзя (однояйцевые близнецы чаще
проживают вместе и чаще контактируют друг с другом), влияние генетического
фактора сомнений не вызывает (это особенно проявляется у женских близнецовых
пар).
В целом подростки из отягощенных алкоголизмом семей характеризуются
более высоким уровнем напряженности и возбужденности. Они постоянно испытывают
чувство неудовлетворенности. Снятие внутренней напряженности является
одним из побудительных мотивов обращения к ПАВ. К числу нарушений, свойственных
только больным с наследственными формами алкоголизма, относятся значительное
снижение концентрации свободного ДА в плазме крови, тенденция к снижению
содержания НА, что сопровождается резким снижением коэффициента ДА/НА,
низкой концентрацией предшественника синтеза ДА-ДОФА и высоким уровнем
продукта разрушения ДА диоксифенилуксусной кислоты - ДОФУК Наряду с данными
изменениями у этих больных снижен показатель соотношения свободных и
связанных форм ДА У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом
в период ремиссии была обнаружена также низкая активность ДБГ в крови.
В моче здоровых подростков из семей отягощенных алкоголизмом отмечено
резкое снижение концентрации свободных КА, в том числе ДА и их предшественника
в цепи синтеза (ДОФА).
Следовательно у больных алкоголизмом с семейной отягощенностью этим
заболеванием, а также у их детей имеется системное нарушение функций
ДА-системы. В первую очередь это - дефицит свободных форм ДА, который
выполняет нейромедиаторные функции. Причиной этого дефицита, вероятно,
является сниженный синтез ДА и усиленное его дезаминирование (низкая
концентрация ДОФА и высокая - ДОФУК). С другой стороны, низкая активность
ДБГ, которая выявляется даже в период ремиссии, свидетельствует о нарушении
и других звеньев функционирования ДА-системы. Значительное снижение коэффициента
ДА/НА (свободные формы) говорит о дисбалансе деятельности нейромедиаторных
систем.
Снижение коэффициента свободный ДА/конъюгированный ДА, возможно, свидетельствует
о подавлении механизмов высвобождения этого нейромедиатора из депо. В
области гипоталамуса периферические КА проникают в мозг. Кроме того,
длительная алкогольная интоксикация повышает проницаемость гематоэнцефалического
барьера. В экспериментах на животных была показана параллельность изменений
КА-нейромедиации в крови и гипоталамусе при длительной алкоголизации.
Предполагают, что выявленные изменения деятельности ДА-системы у больных
алкоголизмом с наследственной отягощенностью на периферии отражают нарушения
ДА-нейромедиации в мозге, причем в первую очередь в лимбических структурах.
Тот факт, что активность фермента ДБГ остается значительно сниженной
у больных с наследственной отягощенностью в период длительной ремиссии,
свидетельствует, что нарушения КА-нейромедиации у них скорее всего являются
врожденными, генетически детерминированными.
Зависимость от ПАВ и индивидуальная предрасположенность к злоупотреблению
ПАВ, несомненно, имеют полигенную природу. В основе дефицита функций
ДА-системы в лимбических отделах мозга могут быть замедленный синтез
ДА, ускоренное его разрушение, активация обратного захвата ДА, низкая
чувствительность и малая плотность ДА-рецепторов, неадекватный ответ
аденилатциклазы на нейромедиаторы и др. Каждый из этих процессов регулируется
специфическим геном. Таким образом, только на уровне регуляции функции
ДА-системы речь может идти о полигенной патологии. Значима роль и других
нейрохимических систем - серотониновой, ГАМК, опиатной, ферментов метаболизма
этанола и др., что еще больше расширяет возможность участия и других
генов.
Последние исследования.
Определенные аллели генов кодирующих дофаминовые рецепторы (аллель А1
DRD2, а также аллеля DRD4*7R) и гетерозиготный генотип ДА-связывающего
белка значительно превалируют среди больных алкоголизмом с семейной
отягощенностью по сравнению с больными с негативной семейной историей.
Имеются сведения о связи структурных особенностей генов DRD2 и DRD4
с зависимостью от кокаина и опиатов.
У хронических алкоголиков в головном мозге снижен уровень рецепторов
дофамина типа D2. В результате их ощущение удовольствия резко падает,
и они вынуждены принимать все больше и больше алкоголя. Предположили,
что введение таким людям (или крысам) гена, контролирующего синтез D2-рецепторов,
ослабит их пристрастие. Когда генетически модифицированным вирусом, в
геном которого был включен ген D2-рецептора, заразили экспериментальных
крыс-алкоголиков, то крысы, предпочитавшие заменять почти всю воду спиртом,
снизили свои пристрастия на 43% и в результате стали употреблять на 64%
меньше спирта, чем особи, получившие плацебо. Крысы, отличавшиеся до
инфицирования небольшой склонностью к спирту, сократили его употребление
практически до нуля.
Генетики из Университета Калифорнии совместно с учеными из Нью-Йоркского
Института психиатрии проанализировали генетический код 68 жителей Израиля
в возрасте от 25 до 65 лет и обнаружили, что степень их увлечения спиртными
напитками зависит от наличия в их геноме активирующей мутации гена алкогольдегидрогеназы-2,
или ADH2. Тем фактом, что данная мутация гена встречается у евреев в
4 - 5 раз чаще, ученые частично объясняют статистически меньшую подверженность
этого народа к алкоголизму
В результате длительных экспериментов на лабораторных мышах, у которых
с помощью специальных генноинженерных методов дезактивировались определенные
гены, кодирующие различные виды рецепторов нейронов. Оказалось, что наиболее
ярко повышение резистентности к алкоголю и наркотиками (мышам предлагалась
пища, насыщенная морфином) проявляется у животных, лишенных гена рецептора
мускарина 5-го подтипа. Такие мыши реагировали на попадающий в организм
наркотик и даже показывали определенные признаки развития наркотической
зависимости, однако синдром отмены в их случае практически не проявлялся.
Каждый человек наследует две копии гена, связанного с обменом серотонина,
по одной от каждого родителя. Существует два нормальных варианта этого
гена так называемая длинная и короткая версии. У большинства людей есть
оба варианта этого гена. Но у 30% людей европеоидной расы есть либо два
коротких гена, либо два длинных. Выяснилось, что у обладателей двух коротких
форм гена чаще развиваются проблемы с алкоголем, а именно: они употребляют
больше алкоголя и чаще напиваются с потерей контроля над собой. Таким
образом, видна тесная взаимосвязь между особенностями модели обмена серотонина
и склонностью к избыточному потреблению алкоголя. Кроме того, обнаружено,
что если у человека есть хотя бы одна длинная версия гена, то количество
потребляемого алкоголя за один раз будет меньше, даже если частота потребления
будет такой же, как и у других. Специалисты считают, что такая разница
связана с тем, что обладатели короткой версии гена более склонны к тревожности
и волнению, а алкоголь помогает им снять напряжение.
Для диагностики индивидуальной предрасположенности к злоупотреблению
ПАВ предлагаются следующие маркеры:
1. Наличие 2 кровных родственников или более, страдающих алкоголизмом
или наркоманиями.
2. Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве.
3. Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склонность
к депрессиям.
4. Трудный пубертат с преобладанием психического инфантилизма.
12. Выявление участка семи тандемных повторов в гене DRD4. Наличие более
пяти из этих признаков (среди которых должно быть не менее 2-3 биологических)
дает основание отнести обследуемого субъекта к группе высокого биологического
риска в отношении алкогольной и наркотической зависимости.
Т.о. наркомания обусловлена социальным, личностными и генетическими
факторами. Причем последние являются наименее изученными и, пожалуй,
пока наименее доступными для определения их изменения. Дальнейшее изучение
генетической обусловленности наркомании, а также метов выявления наследственной
предрасположенности позволит эффективней профилактировать заболевание,
а также возможно даст новые возможности в лечении данного заболевания.
