Рост ГМУ
Кафедра биохимии № 1
Зав. кафедрой: З.И. Микашинович
Выполнила:
ординатор кафедры
Внутренних болезней № 1
Ростов-на-Дону,
У разных
индивидуумов “отзывчивость” организма на заражение ВИЧ неодинакова. Это зависит
от специфики их системы гистосовместимости. У ВИЧ-инфицированных чаще, чем у
других, встречается HLA-B35 фенотип. Установлено, что тот же фенотип - главный
фактор риска для заражения ВИЧ наркоманов, вводящих наркотики внутривенно.
В организме
вирус внедряется в чувствительные клетки. Основные клетки мишени CD4-лимфоциты (хелперы), на их поверхности есть молекулы CD4-рецепторы, способные связываться с поверхностным
белком ВИЧ - gp120. В меньшем числе
они содержаться на мембранах макрофагов, еще в меньшем на мембранах
В-лимфоцитов. Кроме того, ВИЧ проникает в ЦНС, поражая нервные клетки и клетки
нейроглии, в хромаффинные клетки кишечника, в сперму.
МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИЧ С РАЗЛИЧНЫМИ ЗВЕНЬЯМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Известно, что продуктивное взаимодействие вируса и клетки
включает несколько фаз: адсорбцию вируса и его проникновение в клетку,
“раздевание” вируса, биосинтез вирусных компонентов, формирование вирусных
частиц и выход вируса из клетки. Вирус существенно изменяет метаболизм клетки,
и трансформированная клетка уже по особому взаимодействует как с родственными,
так и с другими клетками организма
Начало заболевания обычно проявляется на фоне
интенсивной репродукции вирусов в клетках РЭС, эпителии дыхательной или
пищеварительной систем, крови и др. Возникающие в результате иммунного ответа
антитела в определенной степени препятствуют распространению вируса в
организме, но существенно не влияют на процессы его репродукции. Создается
впечатление, что антитела не только не определяют исход первичной вирусной инфекции,
а более того, могут маскировать циркулирующий вирус в крови и других жидкостях
организма. Более выражены в начальном периоде инфицирования факторы
неспецифической защиты - повышенная температура, повышение уровня различных
ингибиторов, интерферона и др.
В патогенезе СПИД, по мнению большинства
исследователей, решающее значение имеет избирательное цитопатическое
воздействие вируса СПИД на Т-лимфоциты-хелперы-индукторы, что в первую очередь
проявляется в снижении противовирусного, противомикробного и противоопухолевого
иммунитета. Следствием указанного является накопление вируса в крови и
интенсивное его распространение в организме, усугубление течения и необратимое
развитие оппортунистических инфекций, ускорение злокачественного роста
вследствие преморбидного действия персистирующего в клетках опухоли частиц
вируса и поражения натуральных киллеров. Первичное селективное
цитодеструктивное действие вируса на Т-хелперы-индукторы проявляется в развитии
лимфопении, снижении числа циркулирующих в крови Т4-клеток, нарушении
соотношения Т4/Т8 и угнетение пролиферации Т-лимфоцитов в ответ на
действие митогенов (фитогемагглютинин, конкавалин А, специфические антигены),
снижении или полном отсутствии реакции кожной гиперчувствительности к кожным
аллергенам, снижении пролиферации аутологичных лимфоцитов в смешанной реакции,
уменьшение продукции гамма-глобулина лейкоцитами больных оппортунистическими
инфекциями, ослабление экспресси Т-клеточных рецепторов к интерлейкину-2,
дефектности продукции лимфокинов, поликлональной активации В-лимфоцитов с
продукцией большого числа фракций гамма-глобулина.
Иммунологические нарушения при СПИД проявляются также
в повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов, антилимфоцитарных антител
невыясненной специфичности, в увеличении количества и лабильности
альфа-интерферона. Однако описанные выше иммунологические аномалии не являются
строго специфичными именно для СПИД , они встречаются и при иммунодефицитах
другой этиологии; дифференциация специфичности поражения особенно затруднительна
в начальный период заболевания.
Возбудитель СПИД имеет выраженный тропизм к
Т-лимфоцитам и другим клеткам с антигенной формулой - ОКТ-4 (Т-хелперы, В-клетки, моноциты,
макрофаги). Указанное сродство обусловлено чрезвычайно высоким аффинитетом гликопротеида
наружной оболочки вириона к рецептору Т4 (CD4), располагающемуся на поверхности Т-хелперов. Было
доказано, что мембранный белок лимфоцитов CD4 служит рецептором для вируса СПИД. Что касается
вирусных белков, то лишь один из них с молекулярной массой 11000 Д (белок gp120)
способен связываться с CD4 белком.
Для ряда вирусов человека установлена связь клеточной
чувствительности к ним с определенными хромосомами человеческих клеток.
Например, в хромосоме19 локализованы гены чувствительности к вирусам полиомиелита,
в хромосоме 3 - к вирусу герпеса, в хромосоме 21 - к вирусам Коксаки В. В какой
хромосоме существуют гены чувствительности к вирусу СПИД, пока не установлено.
Генетические исследования показали связь развития СПИД
с определенным типом антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС).
Установлено, что среди больных СПИД весьма значительно количество лиц, имеющих HLA-DR5 антигены. Подтверждено, что лица с таким фенотипом
лимфоцитов составляют группу с повышенным риском заболевания саркомой Капоши,
встречающейся в 6 раз чаще, чем в других группах.
Известно, что иммунореактивность зависит как от
структуры антигена, так и от генетических особенностей организма и связана с
одним из типов клеток или их субпопуляций, участвующих в иммунных реакциях. У
слабо реагирующего организма нет Ir-гена (или он по какой-либо причине не реализует свои
функции), позволяющего Т-хелперам распознать антиген и оказать помощь
В-лимфоцитам. Недостаточность иммунного ответа на уровне В-клеток нередко
обусловлена отсутствием другого гена, контролирующего синтез веществ клеточной
поверхности (акцепторов), которые воспринимают дополнительный сигнал от
Т-хелперов (Leu 3a+). Цепь событий в иммунной системе развертывается следующим
образом. Антиген, захваченный макрофагом, разрушается до отдельных фрагментов
гидролитическими ферментами. Затем в работу вступают Ir-гены, которые контролируют образование семейства так
называемых Ia-белков. У разных
индивдуумов или линий животных эти белки отличаются друг от друга по структуре,
отражая различие в генах, которые обеспечивают их синтез. Если белки макрофагов
способны вступать во взаимодействие с данным антигеном, то образовавшийся
комплекс антиген-белок мигрирует к мембране макрофага и оказывается на ее
поверхности. В результате создаются условия для работы Т-хелперов. Т-хелперы
могут наиболее четко распознавать антиген только в ассоциации его с Ia-белком. Идентифицировав антиген, измененный Ia-белком, Т-хелперы оказывают необходимую помощь
В-клеткам, которые без этого не приступают к синтезу иммуноглобулинов.
Помощниками Т-В-кооперации служат также различные белки регуляторы, лимфокины,
секретируемые Т-клетками.
Обнаружены антитела, нейтрализующие вирус СПИД, у
больных со СПИД и СПИД-комплексом..
В последнее время установлено, что ВИЧ в иммунной
системе инфицирует прежде всего макрофаги и моноциты, с помощью которых и
распространяется в организме. Местом сохранения вполне могут быть также
тромбоциты, В-лимфоциты, эпителиальные клетки, глиальные клетки нервной
системы.
Антиген встречается с клетками Лангерганса, которые
представляют его (в комплексе с антигеном гистосовместимости) Т-клеткам,
запрограммированным отвечать на данный антиген ( подробнее о клетках
Лангерганса ниже). Активированные таким образом клетки экспрессируют рецепторы
к интерлейкину-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 кроме лимфоидных клеток имеет и ряд иных
клеток-мишеней, что обуславливает множественную
направленность биологической активности этого вещества и его участие в
целом ряде процессов, не относящихся собственно к иммунным. Выделяемый
кератиноцитами (и, возможно, клетками Лангерганса) фактор заставляет
активированные Т-клетки секретировать интерлейкин-2 (ИЛ-2) - важнейший тип
лимфокина. Рецептором для ИЛ-2 на клетке
является структура носящая название Tac-антигена. ИЛ-2 вступает в связь с рецепторами на
поверхности других Т-клеток, отвечающих на данный антиген и находящихся в
дерме, лимфатических узлах, селезенке, и инициирует их пролиферацию.
Результатом указанного является новая популяция Т-клеток, вырабатывающих
антитела к данному антигену.
ВЛИЯНИЕ
ВИЧ НА Т-ХЕЛПЕРЫ
Существует целый ряд дополняющих друг друга механизмов взаимодействия ВИЧ с клетками
Т-хелперов. Последние стимулируют работу Т-киллеров и макрофагов, индуцируют
продукцию антител В-лимфоцитами. Лимфоциты-носители молекул Т8 (CD8) могут быть
либо киллерами, либо супрессорами. Некоторые из механизмов еще спорны,
подвергаются изменениям; постоянно появляются новые детали и нюансы влияния ВИЧ
на иммунную систему
1-й механизм. При продуктивном процессе состоявшейся
репродукции и массированном (несколько тысяч вирионов в генерации одной клетки)
выходе из лимфоцитов ВИЧ интенсивно лизирует Т-хелперы. Но даже если вирусы
спонтанно отпочковываются от
Т-клетки-хелпера (без ее лизиса), клетка не успевает восстанавливать
целостность мембран, молекулы цитоплазмы свободно элиминируют из клетки, и
Т-хелпер гибнет. Поскольку Т-хелперы составляют порядка 60% циркулирующих
Т-клеток, быстрая их гибель приводит к глубоким нарушениям иммунной системы
инфицированного человека. СПИД развивается на фоне острой недостаточности CD4-лимфоцитов.
2-й механизм. На фоне общей стимуляции метаболизма
лимфоцитов после их инфицирования вирусом, приводящей их к “гибели от
истощения”, происходит интеграция геномов вируса и клетки. Диссиминация
инфекции захватывает значительное число хелперных Т-лимфоцитов CD4+
фенотипа, при этом хронические инфекции и ряд других воздействий
ведут к дополнительной стимуляции CD4+ популяции. Усиленная пролиферация Т-клеток ведет к
активации супрессорных механизмов, увеличению количества CD8-лимфоцитов (Leu2a+ -
Т-супрессоры) и резкому повышению их
функции.
3-й механизм.
Частицы ВИЧ изменяют реактогенные зоны поверхности Т-хелперов, что приводит к
образованию нежизнеспособных синцитиев. Компоненты вирусной оболочки,
синтезируемые в процессе репродукции вируса, резко нарушают цитоплазматическую
мембрану клетки-хозяина: в результате элиминации протоплазмы клетки сливаются,
образуются нежизнеспособные многоядерные структуры
Исследования подтвердили, что вирус резко изменяет
мембраны Т-лимфоцитов и приводит к их слиянию в нежизнеспособные многоядерные
клетки-монстры. Образование синцитиев возможно по типу гемагглютинирующего
эффекта, когда здоровые лимфоциты при соприкосновении с инфицированными в свою
оболочку включают поверхностные белки вируса, и взаимодействие рецепторных зон
приводит к образованию крупных нежизнеспособных конгломератов.
4-й механизм.
ВИЧ не разрушает CD4-лимфоциты, а изменяет и значительно замедляет их рост в периодической
культуре, тогда как другие виды Т-клеток продолжают размножаться нормально.
Отмечено, что скорость гибели зараженных клеток пропорциональна количеству CD4-рецепторов на их поверхности.
Со временем число CD4-клеток
становиться меньше, хотя некоторая их часть выживает и сохраняет вирус в
латентном состоянии в виде провируса.
5-й механизм. ВИЧ маскирует CD4-маркер. Было показано, что в выживших CD4-лимфоцитах вирус может маскировать CD4-маркер на поверхности клеток или предотвращать его
появление там. В результате получается, что число CD4-клеток еще меньше, чем на самом деле. С исчезновением
CD4-клеток падает
уровень ИЛ-2 и в результате замедляется рост клонов зрелых Т-клеток,
индуцируемых этим лимфокином. Из-за ослабления синтеза интерлейкина и
интерферона падает активность К-клеток и макрофагов, которые в номе
стимулируютя этими белками.
В инфицированных ВИЧ клетках происходит снижение
белков МНС класса 1 на их поверхности. Поскольку цитотоксические CD8-лимфоциты могут связывать антиген только вместе с
белками МНС класса 1, этот эффект препятствует узнаванию и разрушению
инфицированных вирусом клеток. Таким путем ВИЧ избегает любых воздействий со
стороны иммунной системы, то есть создается ситуация “иммунного паралича”.
Антигены 1 класса главного комплекса
гистосовместимости - молекулы HLA-A,B,C
и 2 класса - HLA-DR- молекулы, имеющиеся на поверхности макрофагов,
В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов. Молекулы 1 класса необходимы для
распознавания поверхностных клеточных антигенов, а 2 класса - для контроля ответа. ВИЧ превращает Т-хелпер
в донора супрессивного фактора. Р.Галло было сообщено, что ВИЧ вызывает не
только уменьшение числа CD4-клеток и выделение растворимого фактора супрессии
оставшимися лимфоцитами, но и делает эти уцелевшие клетки не способными
осуществлять первую решающую стадию иммунного ответа - узнавание антигена. Это
можно объяснить тем, что вирус вызывает повреждение рецепторов антигена на
поверхности CD4-клеток. Этот
рецептор подобен замку: для того, чтобы начался Т-клеточный ответ в него
должен быть вставлен “ключ”, которым служит сочетание антигена и белка МНС
класса. Возможно также, что вирус кодирует белок, попадающий на поверхность
инфицированной клетки и препятствующий нормальной рецепции.
6-й механизм. В инфицированных CD4-клетках ВИЧ вызывает секрецию растворимого фактора
супрессии. Это вещество блокирует иммунные реакции, зависящие от Т-клеток как in
vitro, так и in
vivo. При этом угнетается образование
специфических антител и пролиферация Т-клеток.
Считают, что геном вируса не кодирует
последовательность растворимых факторов супрессии, а только индуцирует в CD4-клеткет его синтез. Такой же механизм, возможно, лежит
в основе иммуносупрессии при других инфекциях. Интересно было бы сравнить этот
супрессивный фактор с иммуносупрессивным фактором продуктов перекисного
окисления липидов.
7-й механизм. Вирус иммунодефицита человека вызывает
изменения поверхности CD4-лимфоцитов, что провоцирует их уничтожение как чуждых
иммунной системе. CD4-клетки,
будучи инфицированными, погибают от того, что на них нападают
Т-лимфоциты-киллеры. Таким путем идет непрерывное снижение количества
Т-хелперов в крови, лимфоузлах, селезенке и других тканях. В то же время количество
супрессорных CD8-лимфоцитов не
уменьшается и даже несколько возрастает, что приводит к снижению показателя Тх/Тс.
8-й механизм. Проникший в лимфоциты ВИЧ изменяет геном
Т-хелперов, в результате чего они
лишаются способности к трансформации и нормальному ответу на ИЛ-2.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИЧ С Т-СУПРЕССОРАМИ
Дж.Леви с сотрудниками Калифорнийского университета
установили, что иммунная система организма способна контролировать размножение
вируса СПИД в зараженных клетках, а Т-супрессоры подавлять размножение ВИЧ.
Учитывая, что только цитотоксические клетки и Т-супрессоры способна подавлять
размножение ВИЧ, а их рецепторы устроены таким образом, что антиген связывается
лишь одновременно с белками МНС класса1, в отличие от Т-хелперов, связывающихся
с белками МНС класса 2, можно сделать заключение о возможном повреждении ВИЧ
белков МНС класса 2.
РЕЗУЛЬТАТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИЧ С В-КЛЕТКАМИ
Кроме Т-клеток при ВИЧ-инфекции нарушается
иммунорегуляторная роль и других субпопуляций
лимфоцитов. Несмотря на нормальное количество циркулирующих
В-лимфоцитов, реакция их на Т-зависимые антигены резко снижена, как понижены и
ответы на Т-зависимые и независимые поликлональные активаторы. В то же время
увеличено число В-лимфоцитов спонтанно секретирующих иммуноглобулины.
Сотрудники Института Аллергии и Инфекционных Заболеваний в Бетесде (Bethesda)
установили, что ВИЧ непосредственно без
посредничества Т-клеток, активирует В-лимфоциты. Пик интенсивности созревания и дифференцировки В-лимфоцитов
отмечается на четвертые сутки с момента инкубации их с вирусом HIV,
а в обычных условиях на активацию
В-лимфоцитов Т-клетками уходит значительно больше времени. Максимум выделения
антител приходится на 10-е сутки.
У больных СПИД повышен уровень IgA и IgG.
Уровень IgM не изменен, в то же время повышен уровень острофазных
белков, например, С-реактивного белка. Поскольку у В-лимфоцитов отсутствуют
рецепторы CD4, а вирус все же
сорбируется на их поверхности, вероятно, что ретровирус HIV способен взаимодействовать и с
другими рецепторами или рецепторными полями иммунокомпетентных клеток.
МАКРОФАГИ И ВИЧ
В ряде работ убедительно показано, что эпидермальные
макрофаги (клетки Лангерганса) “представляют” антиген таким образом, что
преимущественно активируется цикл Т-хелперов. Если эти клетки вывести из
иммунной игры (например, убив большой дозой УФ-облучения, радиацией), или
антиген каким-либо путем минует их, в организме может возникнуть специфический
иммунный “паралич”. Подобное развитие событий возможно и при ВИЧ-инфекции. Другие
“представляющие клетки”, например дендритные клетки Грэнстейна, непосредственно
стимулируют активность специфических Т-супрессоров, что дополняет высказанной
предположение.
Известно, что лишь наличие трех клеточных типов (Т и
В-клеток и макрофагов) в кооперации индуцирует полноценный иммунный ответ.
Какая-либо одна или две из указанных популяций клеток не способны дать стимул к
антителообразованию. При ВИЧ-инфекции скорее всего неполноценны два звена -
Т-хелперное и макрофагальное.
При ВИЧ-инфекции из клеток РЭС макрофаги поражаются в
первую очередь. Будучи инфицированы вирусом, эти клетки погибают не так быстро,
как лимфоциты. Это, возможно, объясняется малым количеством рецепторов CD4 на их мембране.
Исходя из предположения, что ВИЧ тропен к одной из популяций
макрофагов, а именно - к клеткам
Лангерганса, проследим за сдвигами в иммунной системе инфицированного ВИЧ.
Наличие в крови таких людей достаточно высокого уровня антител к вирусу
иммунодефицита человека свидетельствует о том, что Ir-гены макрофага реализуют в полной мере свою функцию, в
то время как низкие концентрации специфических антител объясняются поражением
макрофагов. Поражение макрофагов отдельных органов (костного мозга, селезенки,
лимфоузлов, легких), а также гистиоцитов соединительной ткани, микроглии,
остеокластов, перитонеальных и плевральных макрофагов, звездчатых ретикулоцитов
печени обуславливает направленность преимущественного поражения того или иного
органа или ткани, что проявляется в клиническом течении СПИДа и фазах его развития.
В то же время взаимодействие ВИЧ с клетками Лангерганса и Грэнстейна
предшествует локальным поражениям других популяций макрофагов и является фоном
для более агрессивного проявления
Т-киллеров, предопределяющих гибель клеток-мишеней.
Взаимодействие ВИЧ с клетками Лангерганса и Грэнстейна
интересно и с другой стороны. Когда Ia-белок в силу структурных особенностей антигена не
может образовать с ним комплекс, последний оказывается на поверхности макрофага
в свободной форме. Такой антиген кооперируется с Т-супрессором; в результате наблюдается подавление или полное
отсутствие иммунного ответа. Известно, что супрессорные клетки могут связывать
антиген с помощью молекул, сходных с иммуноглобулинами.
Подобно другим макрофагам, клетки Лангерганса несут
рецепторы для
Fc и C3. Благодаря их наличию клетки Лангерганса могут
проявлять себя в качестве клеток-киллеров. Если это так, то вполне объяснимы
весьма частые опухолевые процессы при СПИДе, так как клетки
новообразований в первую очередь
обследуются “киллерами”.
ВИЧ, попав в организм, начинает “представляться”
макрофагам различных популяций, Т-киллерам, Т-хелперам, Т-супрессорам,
В-клеткам организма. Изменение числа и функций клеток Лангерганса приводит к
нарушениям в иммунологической цепочке “макрофаг (клетка Лангерганса) - Т-хелпер
- В-клетка”. Во многих работах прямо или косвенно утверждается, что Т-хелпер, в
основном, получает антиген от клетки Лангерганса, а антиген Т-супрессорам, в
основном, представляет клетка Грэнстейна. Поэтому незрелые Т-хелперы не могут активизироваться, созреть,
размножиться и (так как их число сократится по сравнению с количеством
активированных, созревших и размножившихся при этом Т-киллеров и Т-супрессоров,
получивших от “своих” макрофагов антиген) активизировать В-клетку. А если
учесть уменьшение популяции Т-хелперов, инфицированных ВИЧ в числе первых при парентеральном заражении
или получивших ВИЧ от зараженных клеток Лангерганса (при прочих, включая
парентеральный способах заражения), то становиться очевидным, что число Т-клеток-хелперов
вскоре станет заметно меньшим , так как зараженные ВИЧ клетки уничтожаются
“киллерами”. Отсюда и все нарушения в поведении В-клетки. Поскольку она может и
должна отреагировать на вирус СПИДа в крови, наряду с небольшим количеством
антител против ВИЧ появляется увеличенное число спонтанно секретируемых В-лимфоцитами иммуноглобулинов. Так как
снижен “союз” с Т-хелперами, несмотря на нормальное количество циркулирующих
В-лимфоцитов, реакция их на Т-зависимые и Т-независимые поликлональные активаторы
резко снижена. При этом само по себе проникновение “непредставленного”
макрофагом антигена в лимфоузлы не индуцирует иммунитет, при этом не возникают
клетки памяти.
Представленная картина нарушений при ВИЧ-инфекции,
вызванная тропностью вируса к клеткам Лангерганса, очень близка к механизмам
иммунных нарушений “болезни Т-хелперов”. Не исключая последнего, то есть что
при СПИДе гибнут прежде всего Т-хелперы, возможно, что все же большая роль
принадлежит клеткам Лангерганса как первичным мишеням и резервуарам накопления
ВИЧ и последующего заражения Т-хелперов ( с одной клеткой Лангерганса могут
одновременно контактировать от 1 до 7 Т-хелперов). По видимому, под
воздействием ВИЧ в организме появляются или вещества угнетающие данные клетки (
по типу кортикостероидов) или же при дальнейшей активации очередной инфекцией
клетки Лангерганса подвергаются ускоренной гибели, так как , отреагировав на
любой новый антиген, клетка Лангерганса обязательно “представит” на своей
поверхности большую дозу CD4 рецепторов, необходимых ей для связи с Т-хелперами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИЧ С МОНОЦИТАМИ
Моноциты под действием ВИЧ гибнут медленнее, чем CD4-лимфоциты.В зараженных клетках вирус способен
размножаться (резервуар вируса в организме), что приводит либо к их гибели,
либо к уменьшению количества выделяемых ими факторов роста CD4-лимфоцитов. Моноциты больных СПИДом оказались
способными продуцировать растворимый супрессивный фактор, подавляющий ответ Т-
и В-лимфоцитов на митогены. Этот фактор зависит от Т-клеток и , видимо, связан
с увеличением супрессирующего влияния со стороны последних. При СПИДе
антимикробные функции моноцитов сохраняются, но они теряют способность к
хемотаксису, падает их цитотоксическая активность и способность к продукции
интерлейкина-1.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИЧ С ДРУГИМИ КЛЕТКАМИ ОРГАНИЗМА .
Помимо клеток крови резервуаром вируса могут быть
клетки эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов, эпителиальные клетки кожи
и родственных тканей, глиальные клетки нервной системы и нервные клетки.
Обычные при СПИДе психозы и атрофия мозга развиваются именно из-за способности
вируса инфицировать ЦНС. Клетки за пределами сосудистого русла не всегда
содержат поверхностные рецепторные белки к вирусу, что не позволяет ему
адсорбироваться и проникать в клетку непосредственно, однако инфицирование
может произойти при слиянии с зараженными CD4-клетками и макрофагами.
Проникая через гематоэнцефалический барьер, вирус
вызывает в головном мозгу аномальное размножение глиальных клеток, окружающих
нейроны, а также поражения, наступающие в результате потери белого вещества
мозга, развития первичной лимфомы мозга и атрофии некоторых нервов (зрительного
в первую очередь).
Поражение нервной системы отмечается у трети больных
СПИДом и проявляется в четырех основных клинических формах:
·абсцессы мозга (прогрессирующая многоочаговая
лейкоэнцефалопатия, криптококковый менингит, подострый энцефалит, возможно,
цитомегаловирусной этиологии.);
· опухоли мозга,
например первичная и вторичная лимфомы головного мозга;
· поражения
сосудов мозга (церебральные геморрагии) и сердца (небактериальный
тромботический эндокардит);
· очаговые
поражения оболочек мозга, характеризующиеся самоограничиващимся менингитом.
СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНА
ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.
Система
интерферона (ИФ) является интегральной частью иммунной системы и обеспечивает
координацию пролиферации, дифференцировки и активации эффекторных клеток
иммунитета. В процессе иммунного ответа ИФ выполняет роль короткодистантных
медиаторов межклеточных взаимодействий. ИФ определяет эффективность иммунного
распознавания антигенов, влияя на экспрессию антигенов главного комплекса
гистосовместимости 1-го и 2-го классов, а также карциноэмбриональных и
опухолевых антигенов. ИФ играют определяющую роль в процессах элиминации
антигенно-измененных “ своих” и чужеродных клеток, являясь основными
активаторами цитолитических и фагоцитирующих эффекторов иммунитета:g-ИФ является
незаменимым фактором дифференцировки В-лимфоцитов.
ВИЧ-инфекция
характеризуется прогрессирующей дисфункцией иммунной системы, которая сопряжена
с глубокими нарушениями в системе ИФ. Для удобства изложения ВИЧ-инфекция
разделена на 3 традиционные стадии: 1) ВИЧ-сероконверсию, когда в сыворотке
периодически выявляются антитела к ВИЧ, но другие клинические признаки
отсутствуют, 2) стадию генерализованной неспецифической лимфаденопатии и 3)
клинически выраженный СПИД. Дефекты в системе ИФ прослеживаются на каждой из
стадий, но их характер и глубина совершенно различны.
ВИЧ обладает
интерфероногенными свойствами, обусловленными наличием в лидерной
последовательности РНК 3`-LTR до промотора SP-6 двойной спирали, состоящей из 40 пар нуклеотидов. Эта
особенность генома ВИЧ указывает также на потенциальную чувствительность вируса
к индуцируемым ИФ классическим противовирусным механизмам - дсРНК-зависимым 2`, 5`-олиго(А)синтетазе и протеинкиназе фактора инициации
синтеза белка eiF2. Однако под
действием ИФ не происходит полного подавления репродукции ВИЧ. В этом отношении
ретровирусы принципиально отличаются от литических вирусов. При действии ИФ
активность обратной транскриптазы и синтез вирусных белков снижаются только на
70%.
Полного
подавления репродукции ВИЧ удалось добиться на экспериментальной модели при
постоянной продукции ИФ эндогенно. В клетки почек зеленых мартышек ввели
плазмиду, содержащую ВИЧ-промотор (3`-LTR), интегрированный с геном человеческого b2-ИФ,
экспрессия которого регулируется трансактивирующим фактором - продуктом гена tat. Экспрессия плазмидного гена a2-ИФ в трансфектных клетках приводила к активации внутриклеточной 2`, 5`-олиго(А)синтетазы. Возможность полной элиминации ВИЧ
из культуры при постоянной экспрессии ИФ эндогенно представляет значительный
интерес. Хотя механизм этого явления пока не установлен, все же не вызывает
сомнения необходимость изучения индукторов ИФ по крайней мере на 1 стадии
ВИЧ-инфекции.
В клинических
наблюдениях были в основном подтверждены экспериментальные данные о неполном
подавлении ВИЧ при лечении экзогенным ИФ. При ежедневном подкожном введении
35.000.000 МЕ рекомбинантного a-ИФ в течение 8-12 недель больным СПИД, у них отмечено
значительное, а некоторых даже полное подавление вирусных антигенов в
циркуляции. Однако какого либо влияния ИФ-терапии на динамику циркулирующих
антител к кору ВИЧ обнаружено не было, что подтверждает персистенцию инфекции.
У здоровых
лиц ИФ в сыворотке, как правило, не обнаруживается или циркулирует в предельно
низких титрах. При различных вирусных инфекциях, а также онкологических и
аутоиммунных заболеваниях ИФ в сыворотках появляется постоянно, причем титр его
нарастает параллельно тяжести заболевания. К настоящему времени накоплен
обширный материал, позволяющий заключить, что появление ИФ в сыворотке может
служить биологическим маркером вирусной инфекции, а во многих случаях и
онкологического заболевания. Причем циркулирующий ИФ, как правило, относится к
виду a, но по крайней мере, часть циркулирующего ИФ отличается
необычным свойством -кислотолабильностью.
Присутствие
кислотолабильного a-ИФ в
циркуляции у больных СПИД было установлено уже на ранних этапах исследования
инфекции: он обнаруживался у 60-80% больных с генерализованной лимфоаденопатией
и клинически выраженным СПИДом. Титр циркулирующего кислотолабильного a-ИФ нарастал
по мере увеличения клинической тяжести инфекции: на стадии генерализованной
лимфаденопатии титр в среднем был равен 7,7 МЕ/мл, а при проявлении клинических симптомов СПИД - 28,7 МЕ/мл. В
других наблюдения было показано, что увеличение титра циркулирующего ИФ
коррелировало с гематологическими симптомами иммунодефицита. Обратная
корреляция прослеживалась с общим числом лимфоцитов и с субпопуляцией
Т-хелперов, и прямая - с концентрацией IgA в сыворотке.
По данным
многих исследований появление циркулирующего в крови кислотолабильного a-ИФ
обнаруживается в среднем за 6,5 месяцев до клинических симптомов СПИДа и может
служить наиболее ранним прогностическим показателем.
Однако,
кислотолабильный a-ИФ обнаруживался только у 65-70% больных. Остальные
серопозитивные больные не имели этого диагностического признака. Этот факт до
настоящего времени не получил объяснения и заслуживает специального
исследования.
Таким
образом, наличие циркулирующего кислотолабильного a-ИФ в постоянных титрах >16МЕ/мл в группе риска является прогностическим
признаком и указывает на высокую вероятность (60-80%) развития клинических
симптомов СПИДа в течение нескольких месяцев.
Другой
особенностью ВИЧ-инфекции, которая тоже имеет диагностическое значение,
является присутствие в циркуляции ингибитора (или инактиватора ИФ).
Известно, что
в физиологической норме в сыворотке периферической крови могут обнаруживаться
ингибиторы ИФ типа 1 ( a и b). При вирусной инфекции частота их выявления существенно
возрастает.
При изучении
сыворотки больных СПИД осложненным саркомой Капоши, ингибитор выявлен у 80%,
причем у двух третей из них его титр был достаточен для инактивации более 50
МЕ/мл a-ИФ. Вместе с тем, в другой группе больных с саркомой
Капоши, не имевших диагностических признаков СПИДа, ни у одного больного
ингибитора в сыворотке не было. Не выявлялся ингибитор и у неосложненных
больных с лимфоаденопатией. Таким образом, циркулирующий ингибитор ИФ типа 1
является диагностическим признаком, проявляющимся на III стадии
ВИЧ-инфекции, одновременно с клиническими признаками СПИДа.
Химическая
природа ингибитора ИФ типа 1 изучена еще недостаточно. По некоторым данным его
структура напоминает структуру g-ИФ.
Взаимодействие
ИФ с клеткой осуществляется через специфические рецепторы с исключительно
высоким аффинитетом. Иммунобиологические эффекты ИФ реализуются только через
рецепторы. ИФ типа 1 имеют общий рецептор с мол. массой 110 кД, распознающая
часть является ганглиозидом. Рецептор g-ИФ
состоит из 2-х белковых компонентов с мол. массой 50 и 90 кД.
Экспрессия
рецепторов на клетке подвержена функциональным изменениям и подавляется под
действием ИФ. Постоянное присутствие кислотолабильного a-ИФ в
циркуляции при ВИЧ-инфекции приводит к подавлению экспрессии клеточных рецепторов
к ИФ типа 1, в то же время экспрессия рецепторов к ИФ типа 2 на всех
клинических стадиях не изменяется.
Биологические
эффекты ИФ обусловлены специфическими изменениями в метаболизме клетки.
Известно, что под действием ИФ в цитоплазме появляется более 20 новых белков.
Наиболее изученным ИФ-зависимым ферментом является 2`,5`-олиго(А)синтетаза, которая активируется всеми 3
видами ИФ (a, b и g) в присутствии двуспиральной РНК по крайней мере из 20
нуклеотидов. Под действием этого фермента на основе АТФ синтезируется ряд
коротких полиаденилатов, соединенных необычной 2`-5`-фосфодиэфирной
связью. 2`,5`-олигоаденилаты являются сильными активаторами
клеточных эндонуклеаз, в частности РНКазы L. Активация эндонуклеаз предотвращает считывание
вирусной информации.
При
ВИЧ-инфекции отмечены деформации в системе
2`,5`-олиго(А)синтетазы. У больных на стадии
генерализованной лимфаденопатии активность этого фермента значительно
возрастает, а при осложнении СПИД оппортунистическими инфекциями или саркомой
Капоши достигает максимальных значений.
При этом
повышенный фон активности 2`,5`-олиго(А)синтетазы
у больных СПИДом сопровождается снижением чувствительности фермента к
активирующему действию ИФ.
У больных
СПИДом описан дефект и в другом звене 2`,5`-олиго(А)синтетазы
- на уровне РНКазы L.
Уже на стадии генерализованной лимфаденопатии активность этого фермента была в
среднем на 55% ниже, чем у здоровых доноров.
Цитолиз
антигенно измененных клеток естественными киллерами (ЕК) является важным
механизмом противовирусного иммунитета. Детерминантами для иммунного
распознавания мишеней для ЕК служат антигены главного комплекса
гистосовместимости, поэтому их активность не зависит от сенсибилизации,
присутствия антител или комплемента. ВИЧ-инфицированные лимфоциты оказываются
высокочувствительными к действию ЕК. Моноциты и макрофаги, инфицированные ВИЧ,
также интенсивно подвергаются цитолизу ЕК, выделенными из крови
ВИЧ-серонегативных людей. Однако, ЕК, выделенные от ВИЧ-серопозитивных людей с
давностью сероконверсии 15 месяцев, обладали уже в 2-2,5 раза меньшей
активностью. Еще более глубокая депрессия ЕК отмечена у 90% больных с
клинически выраженным СПИДом.
Известно, что
цитолитическая функция находиться под аутокринным-паракринным контролем ИФ. При
взаимодействии с антигенно измененной клеткой-мишенью ЕК продуцируют a- или g-ИФ, обеспечивая рекрутирование эффекторных клеток из
предшественников и их активацию.
В то же
время, ЕК, выделенные от ВИЧ-серопозитивных доноров или больных СПИДом при
взаимодействии с клетками-мишенями продуцировали лишь незначительное количество
ИФ. Это указывает на глубокую депрессию ЕК у больных с клинически выраженным
СПИДом.
Итак, из
всего вышесказанного становится ясно, что система ИФ вовлечена в патогенез
ВИЧ-инфекции. Глубина деформаций системы ИФ возрастает параллельно с
утяжелением клинических проявлений инфекции. На стадии сероконверсии основным
дефектом, имеющим прогностическое значение, является появление в сыворотке
периферической крови больного кислотолабильного a-ИФ.
Циркулирующий ИФ неизбежно приводит к подавлению экспрессии клеточных
рецепторов к ИФ типа 1 и постоянному повышенному уровню активности 2`,5`-олиго(А)синтетазы. На стадии генерализованной
лимфаденопатии указанные дефекты продолжают углубляться и начинает проявляться
рефрактерность клеток крови к продукции a-ИФ в ответ на
вирусную или антигенную индукцию. Одновременно (а может быть и вследствие
этого) снижается цитолитическая активность ЕК в отношении ВИЧ-инфицированных
клеток. Снижается активность РНКазы L.
На стадии
клинически выраженного СПИДа депрессия системы ИФ еще больше нарастает, в
сыворотке появляется ингибитор/инактиватор a-ИФ.
При анализе
состояния системы ИФ при ВИЧ-инфекции необходимо учитывать, что все описанные
выше явления иммунодепрессии проявляются только в отношении ИФ типа 1, главным
образом a-ИФ. Система
g-ИФ на всех стадиях ВИЧ-инфекции
каким-либо существенным деформациям не подвергается.
Схема
иммунологических изменений при развитии ВИЧ-инфекции.
Ý
Антитела к белку р24 Ý Неспецифические
ß Функция моноцитов ß Антитела к
Ý Антитела к оболочке иммуноглобулины и макрофагов белку р24
вируса
ß Специфические
Ответ на антигены,
Активность
иммуноглобулины
Ý Цитотоксические или ß к которым имеется ß природных
супрессорные Т-клетки иммунологическая клеток-киллеров ß Клетки CD8
CD8
память
ß ß Клетки CD4
ß Клетки
CD4/CD8<1 ß
ß ß Клетки CD4
===================================================>
Заражение
ПГЛ Болезни,
ассоциированные СПИД
со СПИДом
