ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

реферат

Фармакология - мед. наука, изучающая взаимодействия между Лв и живыми организмами. Ее цель - поиск средств для лечения, профилактики и диагностики заболеваний, а задача - создание и внедрение в практику новых высокоактивных ЛС.

Фармакология подразделяют на:

Общую Ф. - изучает общие закономерности взаимодействия ЛВ с живыми организмами;
Частную Ф. - изучает взаимодействия с живыми организмами отдельных групп ЛВ и ЛП.

Фармакология включает 3 основных раздела:

1. теоретическая Ф. - занимается изучением методов исследования для поиска новых и применения известных ЛС; созданием теорий и концепций механизмов действия ЛВ.
2. Экспериментальная Ф. - изучает влияние ЛС в условиях эксперимента:
   - биохимическая Ф. - изучает взаимодействие ЛС с биохимическими субстратами.
   - Физиологическая Ф. - изучает возникающие при действии ЛС функциональные изменения в организме.
3. клиническая Ф. - изучает влияние ЛС на организм больного и здорового человека, занимается испытанием новых ЛС, совершенствованием лекарственной терапии.

Для объективной оценки действия новых ЛВ при их клинических исследованиях используют:

Плацебо - индифферентное вещество, по внешнему виду и вкусу имитирующее исследуемое ЛС;
Метод “слепого” контроля;
Метод двойного “слепого” контроля.
Во взаимодействии ЛВ с живыми системами выделяют 2 части: фармакодинамику и фармакокинетику.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика - раздел фармакологии, изучающий процессы поступления, всасывания, распределения (и перераспределения), биотрансформации и экскреции ЛВ из организма.

Доза. Виды доз.

Доза - количество введенного в организм ЛВ.
ЛВ принято дозировать:

1. в граммах или долях грамма.
2. На 1 кг массы тела (1 мг/кг, 1 мкг/кг)
3. На 1 м2 площади поверхнсти тела;
4. На 1 год жизни (в педиатрии);
5. В об. % - концентрация во вдыхаемой воздушной смеси;
6. В единицах действия.

В фармакологии различают следующие виды доз:

1. разовая
2. суточная
3. курсовая.

Разовые дозы подразделяют на :

1. терапевтические:
   • минимальная
   • средняя
   • высшая.
2. токсические:
   • минимальная
   • средняя смертельная (летальная)
   • абсолютно смертельная (летальная).

Среди суточных доз выделяют:

Высшую суточную дозу.
Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих (группа Б) ЛВ высшие разовые и суточные дозы приведены в Государственной фармакопее РФ, превышать их нельзя.

Широта терапевтического действия ЛС

- диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами ЛС.
В ряде случаев, когда требуется быстрое создание высокого уровня ЛВ в организме, первая доза (ударная) превышает последующие (поддерживающие) дозы.

Пути введения ЛВ в организм.

1. энтеральные
2. парентеральные.

Также выделяют пути введения:

1. без нарушения целостности кожных покровов;
2. с нарушением целостности кожных покровов.

Классификация путей введения ЛВ.

Энтеральные:

1. пероральный
2. сублингвальный
3. суббукальный
4. дуоденальный
5. ректальный.

Парентеральные :

1. неинъекционные:
   • ингаляционный
   • интраназальный
   • трасдермальный
   • введение в наружный слуховой проход
   • введение в конъюктивальный мешок
   • интравагинальный
   • электрофорез.
2. инъекционные:
   • внутривенный
   • подкожный
   • внутримышечный
   • внутрикожный
   • внутриартериальный
   • субарахноидальный
   • внутриполостной.

Энтеральные пути введения.

Пероральный путь

- проглатывание ЛС и дальнейшее его продвижение по ЖКТ (таблетки, драже, порошки и растворы для внутреннего применения):
+ простота, удобство и безопасность;
+ развитие эффекта через 35-45 минут;
+ наиболее рационален прием ЛВ натощак (за 30 мин до еды);
+ оптимален прием таблеток, покрытых оболочками;
+ часто применяются таблетки с многослойным покрытием;
- ряд ЛВ разрушается под влиянием пищ. Соков и ферментов микрофлоры;
- возможно раздражение слизистой оболочки желудка;
- ряд ЛВ разрушается в кислой среде желудка и щелочной - кишечника;
- после всасывания в ЖКТ ЛВ подвергаются “эффекту первичного прохождения”; пресистемная элиминация - комплекс процессов, приводящих к инактивации ЛВ до его попадания в системный кровоток.

Сублингвальный и суббукальный пути введения:

• всасывание ЛВ начинается быстро;
• попадание ЛВ в кровь через систему вена кава супериор, минуя печень;
• ЛВ не контактирует с ферментами и пищеварительными соками ЖКТ, ферментами микрофлоры;
• Частый прием ЛС может привести к раздражению слизистой ротовой полости.

Таким способом назначают:

1. быстродействующие высокоактивные ЛВ, доза которых мала;
2. ЛВ, плохо всасывающиеся или разрушающиеся в ЖКТ.

Дуоденальный путь введения

(через зонд в 12-п кишку) дает возможность быстро создать высокую концентрацию ЛВ в кишечнике (введение сульфата магния).

Ректальный путь введения

(суппозитории или клизмы объемом не >50-100 мл):
+ отсутствует раздражающее действие ЛС на слизистую желудка;
+ возможность применения ЛС в случае невозможности их перорального введения;
+ ЛВ попадает в кровь через систему вена кава инфериор, минуя печень;
- неудобство применения
- небольшая поверхность и время контакта ЛВ со слизистой оболочкой;
- зависимость всасывания ЛВ от наличия фекальных масс и моторики кишечника
- раздражающее действие и возможность развития проктита.

Парентеральные пути введения

Парентеральные пути введения - скорая, без потерь доставка ЛВ во внутренние среды организма/патологический очаг.

Ингаляционный путь введения (газообразные ЛВ, жидкости и аэрозоли):

• всасывание - в основном из глубоких отделов легких;
• обеспечивает местный вид действия в бронхах
• в глубоких отделах легких возможно резорбтивное действие (антибиотики)
• скорость попадания ЛВ в кровь почти=при в/в введении;
• для введения нелетучих растворов используют распылители - ингаляторы, а для введения и дозирования газообразных веществ и летучих жидкостей - наркозные аппараты ИВЛ.

Интраназальный путь введения:

• хорошо всасываются только липофильные ЛВ
• преимущественно используется для ЛС, влияющих на ЦНС (подслизистое пространство носа прямо контактирует с субарахноидальным пространством головного мозга);
• применяется при местных воспалительных и аллергических процессах (ринитах).

Трансдермальный путь введения (мази, пасты, присыпки):

• широко используется для прямого воздействия на патологический процесс;
• позволяет создать в подкожной клетчатке депо ЛВ;
• ряд высоколипофильных ЛВ после всасывания может оказывать системное действие (“терапевтические системы” (нитрадиск)).

Введение ЛВ в конъюктивальный мешок глаза, наружный слуховой проход и на слизистую ротовой полости преследует чаще всего цель воздействовать на течение воспалительных процессов в соответствующих органах.

Инъекции используются для получения эффектов:

• местного - внутриполостные (внутрибрюшинный, внутриплевральный) инъекции;
• резорбтивного - п/к, в/м, в/в инъекции.

+ доза препарата в несколько раз меньше, чем при приеме внутрь;
+ быстрое наступление эффекта;
- выше опасность передозировки;
- опасность возникновения тромбоза и гиперволемии (в/в);
- возможность кумуляции ЛП;
- вероятность повреждения и инфицирования п/к клетчатки и мышцы (п/к, в/м)

Внутривенный способ введения:

1. позволяет быстро создать в крови максимальную концентрацию ЛВ
2. обеспечивает выраженный эффект (особо важно при неотложных состояниях).

Различают в/в введение: 1)быстрое (болюсное); 2) медленное (в течение нескольких минут) и 3)длительное (капельное=инфузионное).
Чаще ЛВ вводят в/в медленно, т.к. многие ЛВ проявляют эффект слишком быстро.
Наиболее рационально капельное введение.

Подкожный и внутримышечный пути введения применяют:

1. при невозможности перорального или в/в введения ЛС;
2. для пролонгирования эффекта.

Характеристика парентеральных путей введения ЛВ.

Показатели	Пути введения
	Подкожный, в/м	В/в
Скорость развития эффекта	Чаще всего - через 10-15мин	Часто в момент введения
Длительность действия	<чем при введении пер ос	>чем при п/к и в/м введ
Сила действия	В 2-3 р>той же дозы пер ос	В 5-10 раз>той же дозы пер ос
стерильность	обязательна	обязательна
растворители	Вода, масло	Только вода
Растворимость ЛП	Обязательна/не обязательн	Строго обязательна
Отсутствие раздражающего действия	обязательно	желательно
Изотоничность раствора	Обязательна, реже используются гипо и гипертонические растворы	Не обязательна (до 40 мл раствора

Внутрикожный путь введения

- применяется в основном диагностически (проба на гиперчувствительность к антибиотикам и местным анестетикам, диагностика туберкулеза), а также для профилактической вакцинации.

Внутриартериальное введение

- позволяет создать высокий уровень ЛВ в области кровоснабжения данной артерии(противоопухолевые ЛС). В/а вводят также рентгеноконтрастные препараты с целью определения локализации опухоли, тромба или аневризмы.
Под оболочки мозга - субарахноидально, субдурально, субокципитально - вводят плохо проникающие через ГЭБ ЛВ (антибиотики).

Внутрикостное введение

используют при невозможности в/в введения ЛВ детям, пожилым (интрастициально); для введения больших объемов плазмозамещающих средств (в губчатое вещество пяточной кости).

Всасывание ЛВ.

Всасывание (абсорбция) ЛВ - процесс поступления ЛС из места введения в кровеносную систему и/или лимфатическую систему.
Основные механизмы проникновения ЛВ через мембраны и гистогематические барьеры:
1. пассивная диффузия - наиболее важный механизм траспорта ЛВ через мембраны, так всасываются липофильные неполярные ЛВ (т.е. большинство ЛВ). Она протекает без затрат энергии, а ее направление и скорость определяются градиентом концентрации ЛВ по обе стороны мембраны.
1.1облегченная диффузия - подвид пассивной диффузии ЛВ с участием переносчиков (белков-ыерментов, транспортных белков). Перенос ЛВ происходит по градиенту концентрации, без затрат энергии, но скорость его >>, чем при обычной диффузии (витами В12+”внутренний фактор Кастла”),
2. активный транспорт - перенос гидрофильных полярных ЛВ через мембраны против градиента концентрации с участием транспортных систем и с затратами энергии.
Суть активного транспорта заключается в циклическом превращении переносчика (“биологический насос”). Приблизившись к мембране, молекула (ион) ЛВ образует с переносчиком обратимый комплекс (у переносчика высокое сродство к ЛВ), с помощью которого и транспортируется через мембрану. С внутренней стороны мембраны этот комплекс распадается (сродство переносчика к ЛВ низкое), ЛВ попадает в клетку, а переносчик возвращается к наружной поверхности мембраны.
Активный транспорт создает в тканях неравномерное распределение ЛВ, что становится возможным за счет энергии ОФ или гидролиз АТФ. С его помощью осуществляется всасывание в ЖКТ ионов Натрия, калия, кальция, глюкозы, аминокислот, витаминов В, глюкокортикоидов.
Основные свойства активного транспорта:1) структурная специфичность; 2) насыщаемость систем транспорта; 3) возможность конкурентной блокады.
3. Пиноцитоз - всасывание, происходящее путем выпячивания поверхности мембраны с последующим образованием везикулы вокруг ЛВ, как при фагоцитозе. Везикула мигрирует сквозь толщу мембраны, и высвобождает свое содержимое в плазму или во внутриклеточное пространство. Этот процесс особенно важен для ЛС полипептидной структуры и нуклеиновых кислот, а также, вероятно, жирных кислот и жирорастворимых витаминов.

Распределение ЛВ в органах и тканях.

Большинство ЛС распределяется в организме нерасномерно. Одни (гидрофильные полярные) проходят через эндотелий капилляров и не способны проникать через дрйгие мембраны и барьеры, поэтому распределяются только в межклеточной жидкости. Другие (липофильные неполярные) свободно проходят и через эндотелий капилляров, и через мембраны с барьерами, распределяясь по всему организму.
Результат распределения - поступление ЛС к месту действия1) чтобы его достичь:

1. небольшим молекулам ЛС достаточно обладать гидрофильными свойствами;
2. более крупным молекулам необходимо быть растворимыми в жирах (липофильными);
3. нерастворимые в воде и жирах молекулы усваиваются только, если они могут проходить внутрь клетки через мембранные каналы или при помощи транспортных систем.

После поступления в кровоток ЛС связывается с белками, так что в плазме крови оно находится в 2 формах - свободной и связанной (с белками), причем связанная форма:

1. неактивна;
2. не подвергается биотрансформации;
3. не проникает через клеточные мембраны и барьеры;
4. не способна выводиться из организма.

Та как между фракциями ЛС достигается равновесие, после выведения из организма свободного ЛС происходит диссоциация комплекса белок-ЛС с высвобождением дополнительного количества свободного ЛС. Таким образом, белок играет роль депо, регулирующего баланс между связанным ЛС и его активной формой.
В качестве связывающих веществ могут выступать белки и форменные элементы крови.

Транспортные системы	ЛС
Альбумины	Салицилаты, пеницеллины, сульфаниламиды(в основном слабые кислоты)
Липопротеины	Тетрациклины, аминазин, хинидин(в основном слабые основания)
Кислый альфа1-гликопротеин	Дипиридамол, пропронолон
гамма-глобулины	Морфин, кодеин, тубокурарин
Эритроциты	Хинидин, аминазин
тромбоциты	серотонин

Существуют специфические и неспецифические транспортные системы крови.
К специфическим относят гамма-глобулины, которые связывают и переносят многие эндогенные БАВ (тироксин-тироксин-связывающий глобулин; кортизол, кортикостерон - транскортин; ионы железа - трансферрин), а также тромбоциты, которые имеют специфические серотониновые рецепторы (его содержание в тромбоцитах в 1000 раз>уровня в крови).
Связывание этими системами гормонов, витаминов и других БАВ влияет на их утилизацию в тканях и создает определенный их резерв в крови.
Основным представителем неспецифических транспортных систем крови являются альбумины сыворотки (АС), одной из важнейших функций которых является транспорт низкомолекулярных БАВ. Эволюционно эта функция сформировалась для транспорта ЖК, билирубина, альдостерона, иона кальция. Для ряда гормонов (стероидных, тироксина) связывание с АС играет вспомогательную роль, поскольку для них существуют специальные транспортные белки крови.
Распределение ЛВв организме зависит от большого числа факторов как со стороны ЛВ, так и со стороны организма: 1) от свойств мембран тканей, клеток и субклеточных структур; 2) физико-химических свойств ЛВ (растворимость, полярность); 3) концентрации ЛВ в крови; 4) уровня кровоснабжения ткани; 5) тропности тканей и т.д.
Концентрация ЛВ в органах с высоким уровнем кровоснабжения (сердце, мозг, печень, почки, легкие) будет >, чем в органах с низким (жировая клетчатка, мышцы, кости, хрящи).
Липофильность ЛС предопределяет возможность создания их значительных тканевых депо и развития кумуляции (этиловый спирт, мочевина); существуют ЛВ, избирательно накапливающиеся в жировой ткани (тиопентал).
ЛВ могут накапливаться в соединительной ткани (полярные ЛВ), в костной ткани (тетрациклин), в ткани щитовидной железы (ЛП йода0.
Существенное влияние на распределение ЛВ оказывают гистогематические барьеры.
Так, через ГЭБ могут проникать только те ЛВ, которые находятся в свободной форме и хорошо растворимы в липидах. Важное значение имеет также степень ионизации ЛВ: с ее повышением пенетрация снижается или прекращается.
Проникновение ЛВ через ГЭБ зависит также и от его исходного состояния (при менингите оно повышается). У детей, когда ГЭБ недостаточно развит, проницаемость его >>, чем у взрослых (поэтому ЦНС детей > чувствительна к ЛС, особенно с нейротропными свойствами - нейролептикам, транквилизаторам, снотворным).
Проникновение ЛВ через плацентарный барьер осуществляется путем диффузии, пиноцитоза и активного транспорта и зависит от размеров и конфигурации молекул ЛВ. При малой Mr ЛВ плацента легко проницаема для них, с увеличением Mr пенетрация затрудняется. Проникновение ЛВ через плаценту зависит также от состояния ее ферментов, способных биотрансформировать ЛВ, срока беременности (к 32-35-й нед беременности проницаемость плаценты возрастает), общего состояния организма (при эндокринном дисбалансе, гипоксии, токсикозе беременности проницаемость плаценты повышается).
Преимущественное накопление ЛВ в той или иной ткани не всегда указывает на точку приложения его действия. Так, аминазин в основном накапливается в легких, а действует на ЦНС; сердечные гликозиды накапливаются в надпочечниках, а действуют - на миокард.
В ряде тканей (кости, хрящи) и органов (печень, почки, панкреас) ЛВ содержатся обычно в высоких концентрациях, но эффекта, как правило, не проявляют. Это объясняется тем, что действие ЛВ зависит не просто от накопления в тканях, а от взаимодействия с рецепторами.

Перераспределение ЛВ.

Введенное в организм ЛВ вначале поступает в наиболее интенсивно кровоснабжаемые ткани и органы (мозг, сердце, почки, печень). Затем оно начинает накапливаться ив других тканях (с менее интенсивным кровотоком) - мышцах, жировой клетчатке. При этом концентрация ЛВ в крови снижается, что приводит к его выходу (по градиенту концентрации) из мозга и паренхиматозных органов в кровь. Концентрация ЛВ в этих органах снижается, уменьшается и его эффект. Так, наркоз тиопенталом заканчивается через 15-20 минут в результате “перекачивания” ЛВ из мозга в жировую ткань, “емкость” которой намного выше.
Чем лучше ЛВ связывается с белками или растворяется в жирах, тем длительнее оно может находиться в мышечной ткани, задерживаться в жировой клетчатке, создавая в них депо.