студенту ->> Дерматология
Введение
Неиммунологические реакции на лекарства
Иммунные механизмы лекарственной токсикодермии
Этиология СЭ
Патоморфология
Клиника
Течение
Диагностика
Лечение
В современной медицине важное место занимает проблема лекарственной болезни, которая характеризуется поражением кожи (токсикодермия) , слизистых, внутренних органов. Из огромного количества применяемых медикаментозных средств лишь немногие являются аллергенами, но способностью вызвать сенсибилизацию обладает любое вещество. Здесь необходимо отметить, что непереносимость лекарства и аллергия на них — типы побочных реакций. Побочные реакции на лекарства представляют собой нежелательные и обычно неожиданные реакции, не связанные с предполагаемым терапевтическим воздействием лекарства. Побочные реакции на лекарства могут быть как иммунологическими (аллергия), так и неиммунологическими (непереносимость). Считается, что побочные реакции на лекарства в 10 % случаев обусловлены аллергией к ним, а в 90 % — непереносимостью.
• Неиммунологическая активация эффекторных путей, таких как прямое высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов опиатами, полимиксином В, D-тубокурарином и рентгеноконтрастными веществами
• Передозировка
• Кумулятивный токсический эффект (например, при накоплении лекарств или метаболитов в коже)
• Нормальные фармакологические эффекты лекарств, не являющиеся непосредственной целью терапии (например, алопеция после химиотерапии)
• Взаимодействие лекарств (например, прием кетоконазола сопровождается повышением концентрации циклоспорина в организме и усилением его токсического действия)
• Метаболические изменения (варфарин, например, вызывает повышение коагуляции, что обусловливает развитие варфаринового некроза)
• Усиление предсуществовавших кожных заболеваний (например, литий способен вызвать обострение угрей, псориаза, субкорнеального пустулезного дерматоза)
• Изменение "внутренней экологии" (например, применение антибиотиков уменьшает бактериальное представительство в микрофлоре, способствуя развитию кандидоза)
• Наследственные ферментные или белковые недостаточности (например, синдром гиперчувствительности к фенитоину наблюдается у пациентов с дефицитом эпоксидгидролазы — фермента, необходимого для метаболизма одного из токсических производных фенитоина).
1. Аллергические реакции немедленного типа. Опосредуются IgE. Антиген – лекарственное средство. Взаимодействие препарата с IgE приводит к выбросу гистамина, простагландинов и других веществ из тучных клеток. Проявления: крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.
2. Цитотоксические аллергические реакции. Лекарственное средство (антиген) фиксировано на клеточной мембране. При комплементопосредованной цитотоксичности связывание препарата (пенициллины; цефалоспорины; сульфаниламиды; рифампицин) с цитотоксическим антителом приводит к активации комплемента и лизису тромбоцитов и лейкоцитов. При антителозависимой клеточной цитотоксичности соединения антитела с препаратом (хинин, хинидин, салициламид, изониазид, хлорпромазин, препатары, содержащие сульфаниламидную группу) активирует лизис клеток или их фагоцитоз.
3. Иммунокомплексные аллергические реакции. Лекарственное средство (антиген) в кровотоке образует иммунные комплексы с антителами, которые откладываются в стенках мелких сосудов, активируют комплемент и миграцию нейтрофилов. Таков патогенез сывороточной болезни. Латентный период реакции – 5 – 7 сут. Проявления: васкулит, крапивница, артрит, нефрит, альвеолит.
4. Аллергические реакции замедленного типа опосредуются Т-лимфоцитами. Антиген – лекарственное средство. Сенсибилизированные лимфоциты после связывания с антигеном высвобождают цитокины, запускающие воспалительную реакцию. По этому механизму может развиваться лекарственная сыпь.Реакции со стороны кожи наиболее часто выступают в качестве побочных эффектов и характеризуются широким спектром проявлений: зудом, макуло-папулезными высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, фототоксическими и фотоаллергическими реакциями, фиксированными лекарственными реакциями, многоформной эритемой, везикуло-буллезными реакциями и эксфолиативным дерматитом
В связи с разнообразием кожных проявлений выделяют следующие варианты токсикодермий:
Экзантема (макуло-папулезная или кореподобная)
Крапивница или ангионевротический отек
Фиксированная эритема
Многоформная эритема
Синдром Стивенса- Джонсона
Эксфолиативный дерматит
Реакции фоточувствительности
Анафилаксия
Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)Описан также случай токсикодермии, осложненные ДВС-синдромом.
Фиксированная эритема - возникает на одном и том же месте чаще от приема сульфаниламидов, анальгетиков, салицилатов, барбитуратов.
Чаще она проявляется в виде фиксированной пигментной эритемы: пятнистая форма, пемфигоидноя, экземоподобная, типа узловатой эритемы.фиксированная эритема - возникает на одном и том же месте чаще от приема сульфаниламидов, анальгетиков, салицилатов, барбитуратов. Синоним - фиксированная пигментная эритема. Патоморфология: в эпидермисе и дерме большое количество меланина как внутри так и внеклеточно. Сосуды дермы расширены. Разрешается гиперпигментацией. Особенность - это может быть одно пятно, но может принимать генерализованный характер. Описаны также буллезные формы. Аллергический компонент реакции заключается в том, что аллерген, проникая внутрь клеток кожи и других тканей, вступает в соединение с функциональными структурами цитоплазмы (нуклеопротеинами, митохондриями). Поражение кожи может возникнуть в результате подавления лекарственным препаратом ферментных систем, токсического поражения тканей, сосудов и изменения реактивности организма. При аллергической сульфаниламидной эритеме в сыворотке крови появляются антитела. Сенсибилизация, т.е. приобретение повышенной чувствительности к какому-либо веществу, определяется количеством аллергена, поступающего в организм, частотой его воздействия и антигенной активностью; иммунной реактивностью организма. Способствуют сенсибилизации перенесенные и имеющиеся аллергические заболевания, наследственная предрасположенность к аллергическим процессам.
. Фиксированная сульфаниламидная эритема характеризуется появлением одного или нескольких округлой формы пятен, диаметр их достигает 2 – 3 см, через несколько дней они приобретают синюшный, а затем коричневый оттенок. В центре некоторых пятен образуется пузырь. Излюбленная локализация фиксированной сульфаниламидной эритемы – половые органы и слизистая оболочка полости рта, также высыпания могут локализоваться на других участках кожи. При появлении высыпаний на слизистой рта пузыри быстро вскрываются, образуя эрозии. Фиксированная сульфаниламидная эритема развивается в результате приема сульфаниламидов, барбитуратов, салицилатов, антибиотиков, хлоралгидрата, мышьяка и других препаратов. При каждом повторном приеме соответствующего препарата процесс рецидивирует на тех же местах, все более усиливая пигментацию, и постепенно распространяется на другие участки кожного покрова. У 20% больных, сенсибилизированных к какому-либо препарату, содержащему сульфаниламиды, возникает перекрестная сенсибилизация к другим таким препаратам. Если прием препарата прекращен, то в течение 7 – 10 дней процесс разрешается, в случае рецидивов процесс может протекать более длительно. При тяжелом течении сульфаниламидной эритемы из общих симптомов могут наблюдаться функциональные нарушения со стороны нервной системы (раздражительность, сменяющаяся депрессивным состоянием, бессонница, эмоциональная лабильность и др.), повышение температуры, сопровождающееся общим недомоганием, разбитостью, преходящими артралгиями, симптомами поражения сердечно-сосудистой системы, в том числе и мелких сосудов (что обусловливает развитие геморрагического компонента), а также печени и почек (лекарственная болезнь). Субъективные симптомы в основном сводятся к ощущению зуда, жжения, напряжения и болезненности кожи пораженных участков.
Течение лекарственной сульфаниламидной эритемы при условии быстрой отмены препарата обычно непродолжительное. Однако в случае поражения сердечно-сосудистой системы и внутренних органов прогноз может быть неблагоприятным. По серьезности прогноза и трудности диагностики на первом месте среди поражений внутренних органов стоит аллергический миокардит. Иногда лекарственная аллергическая реакция проявляется в виде медикаментозного люпоидного синдрома, похожего на системную красную волчанку, но быстро разрешающегося после прекращения действия лекарственного препарата.
Течение токсикодермий, вызванных экзогенными причинами, обычно острое. Сульфаниламидная эритема эндогенного происхождения чаще протекают хронически.
Установить причину сульфаниламидной эритемы нелегко, а зачастую невозможно. Дифференциально-диагностическое значение имеет наличие симптомов поражения внутренних органов, нервной системы, сосудов при лекарственной сульфаниламидной эритеме.
При диагностике лекарственной сульфаниламидной эритемы исключают все другие причины сыпи, в частности, инфекционные. Сделать это не всегда просто: сыпь при вирусной инфекции бывает неотличима от сыпи, вызванной каким-либо препаратом, назначенным до лечения этой инфекции. Оценивают время, которое прошло от начала лечения препаратом до появления симптомов и эффект отмены препарата (есть ли улучшение). Выясняют, отмечались ли ранее подобные реакции на данный препарат.
Для подтверждения причинной роли подозреваемого фактора применяют различные диагностические пробы, в том числе кожные. Более убедительные результаты дают провокационные пробы, при которых введение этиологического фактора осуществляют тем же путем, каким осуществлялся прием препарата, вызвавшего токсикодермию. Так, если сульфаниламидная эритема возникла при приеме препарата внутрь, то и пробу надо проводить перорально, назначая минимальную терапевтическую дозу препарата. Проба считается положительной при развитии рецидива сульфаниламидной эритемы. Кожные пробы с этим же веществом могут быть отрицательными. При фиксированной сульфаниламидной эритеме положительными могут быть только тесты, проводимые на месте разрешившихся очагов. Провокационные пробы требуют соблюдения особой осторожности, их не следует проводить у пациентов, перенесших тяжелую форму сульфаниламидной эритемы.
Существуют диагностические пробы, проводимые вне организма человека, также позволяющие подтвердить этиологический фактор: реакция агломерации лейкоцитов по Флеку, тест дегрануляции базофилов по Шелли, реакция бласттрансформации лимфоцитов, тромбоцитарные реакции, гемолитические тесты и др. Эти пробы основаны на реакции клеток крови больного с тем химическим веществом, которое вызвало сенсибилизацию. Возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные реакции.
При биопсии высыпаний чаще всего обнаруживаются периваскулярная лимфоцитарная и эозинофильная инфильтрация.
Важнейшее условие лечения сульфаниламидной эритемы – прерывание воздействия этиологического фактора (отменяют назначенные лекарства)
Для ускоренного выведения токсических веществ из организма назначают мочегонные средства, слабительные; проводят восстановление функции желудочно-кишечного тракта, печени, почек при токсикодермиях эндогенного происхождения. Возможно внутривенное введение поливидона, а также проведение плазмафереза, гемосорбции.
Больных с токсикодермией, сопровождающейся повышением температуры тела и явлениями общей интоксикации, лучше госпитализировать.
В качестве десенсибилизирующих препаратов применяют растворы глюконата кальция, тиосульфата натрия внутривенно или глюконата кальция внутримышечно. Более эффективно чередование двух препаратов через день. Обязательно назначение антигистаминных средств. В более тяжелых случаях препараты вводят парентерально.
Желательно проводить энтеросорбцию (активированный уголь и др. сорбенты). Для улучшения работы желудочно-кишечного тракта назначают ферменты и эубиотики (бифидум-, коли-, лактобактерин).
Наружное лечение обычно проводят противозудными болтушками, кортикостероидными мазями (бетаметазон, флуметазон, будезонид и др.), кремами и аэрозолями. При тяжелой сульфаниламидной эритеме назначают кортикостероидные препараты внутрь и внутривенно (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон).
